（报告出品方/作者：光大证券，林小伟，王明瑞）
1、和铂医药：推陈出新，主攻肿瘤和免疫性疾病的生物制药企业
成立于年，和铂医药是一家专注于创新药研发、商业化及全球运营的生物制药企业，主攻肿瘤和免疫性疾病并创制具有巨大临床价值的生物新药。
免疫疗法因其优越的安全性和疗效，越来越被行业认可并逐渐成为目前肿瘤治疗的核心方法。然而由于肿瘤和免疫性疾病成因复杂，现有疗法对于很大一部分患者群体的应答率并不高，因此该领域存在巨大的尚未被满足的临床需求。
公司立足于这类患者的需求，充分利用其强大的核心技术平台组合（HarbourMice平台、HBICE平台以及单B细胞筛选技术平台），快速打造出具有“同类首创”或“同类最佳”潜力的产品管线。
管理层学术背景深厚，产业化经验丰富。
公司创始人，董事长兼首席执行官王劲松博士为中国生物技术行业内广受认可的优秀专家，曾任职于赛诺菲并担任中国研发中心总裁和亚太区转化医学负责人，产学研经验相当丰富。此外，公司多名核心管理人员均属于制药领域的高精尖人才，学术背景十分深厚。
研发管线依托独特平台，涉足适应症众多。
公司免疫产品管线由战略性选定风险较低的潜在同类首创或同类最佳疗法组成，目标是为医疗需求严重未被满足的免疫性疾病提供针对性治疗，其中核心项目为巴托利单抗（HBM）和特那西普（HBM）；
基于公司抗体平台内部开发的肿瘤管线主要针对免疫沙漠型、免疫排斥型及炎症型肿瘤，旨在克服现有单一或联合疗法的治疗局限性，其中核心项目为HBM、HBM以及其他基于HCAb的双特异性新型标靶药。
构建全球创新生态体系，引领下一代创新药新发展。
领先行业的抗体技术平台
HarbourMice平台能够产生全人源抗体（H2L2）以及全人源重链抗体（HCAb）。基于HCAb平台，公司还延伸开发了免疫细胞衔接器平台（HBICE）用于研制新一代的双特异性抗体，以实现传统药物联合无法达到的抗肿瘤疗效。
强大高效的肿瘤免疫方案
依托于自研的核心技术平台，公司不断内部研发创新，推出了HBM（新型CTLA4抑制×调节性T细胞清除）、HBM（B7H4×4-1BB双抗）等兼具有效性和安全性的新一代抗体治疗方案。
多项产品已实现重大进展
核心产品巴托利单抗与特纳西普有望于年获批上市，成为公司商业化的良好开端。巴托利单抗是可选择性结合并抑制FcRn受体的全人源单克隆抗体，可治疗由致病性免疫球蛋白抗体引发的多种自身免疫性疾病；特那西普是一种肿瘤坏死因子受体-1（TNF-α）片段，被开发为滴眼液用于治疗干眼。
全球商业拓展持续发力中
年4月，公司宣布与阿斯利康就在研产品HBM（CLDN18.2×CD3双抗）的开发与商业化达成全球对外授权协议。基于协议，公司将获得2,万美元的预付款和最高达3.25亿美元的里程碑付款，以及基于未来HBM销售额的特许权使用费。此次协议的签署意义重大，代表了全球制药龙头企业对公司技术平台和创新能力的认可。（报告来源：未来智库）
2、技术平台：独特抗体研发平台助力高效挖掘更优药物分子
传统的治疗性单克隆抗体以IgG类免疫球蛋白为主。IgG是呈Y形结构的异源四聚体蛋白，由二硫键连接而成的两条重链和两条轻链组成。每一条链均具有两个区域：恒定区（C）和可变区（V）。轻、重链的可变区（VL、VH区）会与抗原结合，而末端则具有细胞毒性等生物活性或与细胞Fc受体结合。
直至年，抗体生产主要通过实验小鼠及其他实验动物进行的动物免疫法。然而通过实验小鼠得到的抗体属于人类的外源性蛋白，会引起人体免疫原性反应，因此安全性不佳。自此多种人源化技术陆续开发，用人类自身的抗体去替代鼠源抗体序列的主要部分。其中，嵌合抗体（人源恒定区替代鼠源恒定区）和人源化抗体（将鼠源CDR区移植到人源β层）最为知名，但这两种抗体仍不能完全消除免疫原性，还可能会严重弱化抗原结合的亲和力。时至今日，源自转基因小鼠的全人源化抗体是目前降低抗体药物免疫原性的先进技术。
基于全人源抗体的诸多优势，并围绕具有全球独家权利的HarbourMice平台，公司已建立起包括单B细胞克隆、二代测序、生物信息学、免疫接种技术、蛋白质科学、酵母/噬菌体/哺乳动物细胞展示技术和抗体工程技术等在内的全人源化抗体药物发现全平台技术体系，助力高效开发潜在更优的药物分子。
2.1、HarbourMice：全人源抗体药物产生平台
目前在美国获批的抗体绝大多数是全人源化抗体，全人源化抗体相较传统抗体而言，其亲和力和成药性更好。
利用HarbourMice转基因小鼠平台能够产生全人源治疗性抗体，并且相较于传统方式产生的全人源化抗体，其省去了冗长的抗体人源化过程，为筛选候选药物分子提供了足够的灵活性和多样性。此外，公司还能高效整合单B细胞克隆高通量筛选和HarbourMice平台，更大程度地提高了研发的效率，并有效降低了成本。
公司转基因小鼠平台包括：H2L2平台和HCAb平台。
H2L2平台：领先业界的全IgG抗体发现平台
通过H2L2平台可以快速且大规模地生成具有经改良全人源可变区的两重链两轻链免疫球蛋白抗体（H2L2），实现体内亲和力成熟及降低免疫原性的功能。
公司已经开发出可以直接利用胚胎干细胞产生转基因H2L2小鼠的技术，该技术可以避免自嵌合体的产生，且省去了冗长的小鼠基因敲除过程。此外，通过将种类繁多的酵母菌人工染色体注入小鼠中，能够产生一系列具有不同V基因多样性的近亲系小鼠。经改造的H2L2小鼠在面对抗原刺激时，会在体内产生高亲和力及靶向特定抗原的人源抗体，其免疫原性风险低。
在具有与正常小鼠相同的免疫反应基础上，H2L2小鼠含有多元的人源V基因，可以产生具有人类kappa轻链及大鼠IgG1、IgG2b、IgG2c及IgM重链同种亚型的抗体。
利用H2L2平台可以提高发现及验证人源抗体可行性的速度，从而改善药物早期开发的整体效率。基于该平台，公司已开发出多种新型抗体，其中主要项目为HBM和HBM，其中HBM正处于CMC及临床前开发阶段，HBM的IND已获批。
HCAb平台：新一代的仅重链抗体发现平台
HCAb平台是一个独特的抗体平台，可产生新型全人源“仅重链”抗体（HCAb）。此外，该平台还是全球第一个产生并应用于治疗性抗体发现的HCAb转基因小鼠平台。
公司HCAb转基因小鼠可以产生全新的全人源重链抗体（HCAb）。与传统完整的抗体不同，HCAb仅含有两条重链，缺失两条轻链，因此其分子量仅为传统IgG抗体的一半，但是具有和IgG抗体类似的药代动力学特性和Fc介导的效应功能，而且不需要人源化或其他额外的抗体工程改造。
基于HCAb不含轻链的特性，其最大限度地解决了轻链错配和异源二聚化的问题，使得这一技术平台能够开发出常规抗体平台难以实现的产品。其次，HCAb可转换为最小的抗原结合蛋白，即仅有VH域的单域抗体，单域抗体的分子量较小（13至15kDa），肿瘤穿透性较传统抗体更好；此外单域抗体可与狭窄或隐藏的抗原区段结合，而传统IgG抗体可能无法触及这些区段。
通过HCAb平台产生的抗体一般包含以下特性：
1）良好的溶解度以及热稳定性：HCAb小鼠产生的抗体具有可溶性、非聚集性、热稳定性等优良的生物物理特性，这些特性使得HCAb既可以用作常规抗体的简化代替品，又可以用于机制更复杂的抗体相关产品的组成部分；
2）良好的重链可变区多样性：HCAb小鼠通过选用高表达频率、高可溶性的人抗体V-基因序列来产生具有序列多样性的重链抗体库，以针对不同的抗原或者抗原上的不同结合表位；
3）优异的生物学活性：通过HCAb平台产生的抗体具有从纳摩尔到皮摩尔范围的高亲和力，并显著高于从其它技术平台如天然噬菌体展示文库得到的产品；
4）快速和高效的抗体发现：由于单一重链的分子特性，公司可以不通过杂交瘤等复杂的传统技术，而是通过小鼠免疫产生的抗体库来快速发现重链抗体分子。此外，全人源抗体还免去了耗时、费力的抗体人源化过程；
5）广泛的应用前景：HCAb平台可以开发多种分子结构形式的单域抗体、双特异性和多特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T或其他VH单域衍生产品，应用十分广泛。
公司HCAb平台能够改造并产生多特异性、多格式的抗体，从而有助于开发新一代的抗体治疗方案，藉而更好地应对未获满足的病患需求。基于该平台，公司已开发出多种肿瘤免疫疗法组合，并以CTLA-4单克隆抗体HBM为主导，其单药治疗正处于临床II期。
2.2、HBICE：免疫细胞衔接器双抗技术平台HCAb平台
能够产生高度多样化和稳定的全人源重链抗体及其衍生的全人源单域抗体，在该平台基础上，公司可以利用具有更小的分子量和更少的蛋白多肽链的简单结构去构建新颖的多特异性抗体，借此HBICE平台（基于HCAb的免疫细胞衔接器平台）应运而生，其能帮助更快速地开发多种类型的多特异性抗体。
免疫细胞衔接器是指透过连接免疫细胞及肿瘤细胞的作用机制而形成的双特异性抗体群，其后会触发信号级联反应来破坏肿瘤细胞。目前，在癌症治疗领域全球获批上市的三种双特异性抗体中，有两种为免疫细胞衔接器（Catumaxomab于年获欧洲药品管理局审批/Blinatumomab于年获美国FDA审批），并且有关双特异性抗体的临床试验中80%均属于此类。
公司独特的HBICE分子基于免疫细胞衔接器的原理，可以同时特异性地识别肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原和免疫细胞上的CD3分子或者其他共刺激分子。HBICE分子将免疫细胞和肿瘤细胞拉近在一起，从而高效地有选择性地激活肿瘤微环境中的免疫细胞，并防止了外周免疫细胞的非特异性活化。此外，HBICE平台具有良好的灵活性，可以设计出具有不同结构和结合方式的分子，以实现那些依靠组合疗法无法实现的分子作用机制。
HBICE分子可以通过不同的途径来激活免疫细胞。一方面，靶向CD3的HBICE分子以非MHC限制的方式来激活T细胞（第一信号），进而克服因肿瘤细胞MHC下调或抗原递呈细胞耐受引起的免疫逃逸机制。另一方面，靶向共刺激分子（4-1BB）的HBICE分子可引起肿瘤相关抗原介导的共刺激分子的交联以及下游信号传导通路的激活（第二信号），为T细胞的完全激活提供了共刺激信号，进而充分活化T细胞，提高其杀伤肿瘤的效力。
公司HBICE平台能够开发联合疗法无法轻易实现的、具有杀伤肿瘤作用的双特异性免疫细胞衔接抗体。基于该平台，公司已研制出多种双特异性抗体，其中核心项目HBM可透过4-1BB的协同刺激信号，在T细胞协同刺激及肿瘤增生抑制方面显示出高效，并且安全性同样出色，已进入临床开发阶段。HBM结合抗BCMAVH域与改造CD3结合域，用于治疗多发性骨髓瘤，目前处于临床前开发及CMC阶段。HBM，全球授权阿斯利康，采用二价高亲和力抗CLDN18.2和单价低亲和力CD3结构，具备高杀伤活性，降低细胞因子风暴风险，同时展现出良好的安全性、药代动力学特征和可开发性。
2.3、多个合作模式串联，最大限度发掘平台潜力
HarbourMice和HBICE平台都具有挖掘更优抗体的巨大潜能，此外还能极大加快抗体发现和新药研发的速度。目前，公司主要通过学术合作、协同发现、合资以及对外授权等方式与多家药企及学术机构开展合作，利用自有的独特平台促进多个开发项目，发掘其他或扩充战略及地理主导的合作关系，最终有利于从平台衍生出更多的临床价值，并更充分地展示平台相关潜力。
1）学术合作。在学术合作模式下，公司一般授予顶级研究机构（如MountSinai,乌特勒支大学及伊拉斯姆斯医学中心等）使用HarbourMice技术的权利。学术合作伙伴通常通过靶点发现和临床前研究为公司提供支援。
2）协同发现。在协同发现模式下，公司与合作伙伴（如Dana-Farbe、VirBiotechnology、百图生科、正大天晴、科伦以及Yinuoke等）一起研发商业可行的候选药物，双方协作筛选靶点、使用HarbourMice平台产生全人源抗体，并完成临床前和临床开发工作，最后再根据研发计划，安排下一步商业化产品。
3）合资。公司会与在特定疾病或技术领域上拥有独特知识产权或know-how的公司建立合资关系（如恩凯赛药），共同探索创新项目。目前，公司已在多个领域成立合资项目，旨在与内研产品形成协同发展，从而充分发挥公司核心技术平台的创造潜力。
4）对外授权。在对外授权模式下，公司一般会授予合作伙伴（如阿斯利康、艾伯维、礼来以及辉瑞等）在授权许可期限内使用公司平台开发多个项目的权利，并无须披露项目性质。此外，公司有时会将和铂抗体平台产生的在研项目对外授权予合作方（如阿斯利康），并且根据对外授权的模式，公司可向合作方收取预付款、里程碑付款以及根据销售净额计算的特许使用权费等。
截至年4月，公司技术平台已被全球超过50家跨国药企、生物制药公司以及科研学术机构广泛使用，基于以上技术平台开发的抗体候选药物已有逾10个进入临床试验阶段。（报告来源：未来智库）
3、研发管线：立足于免疫性疾病与肿瘤满足迫切的临床需求
3.1、免疫性疾病
公司免疫产品管线由战略性选定风险较低的潜在同类首创或同类最佳疗法组成，目标是为医疗需求严重未被满足的免疫性疾病提供针对性治疗，其中核心项目为巴托利单抗（HBM）和特那西普（HBM）。
3.1.1、巴托利单抗（HBM）——有望成为治疗多种自身免疫性疾病的突破性疗法
巴托利单抗（HBM）是一款新型的全人源单克隆抗体，可选择性地结合并抑制新生儿晶体片段受体（FcRn）。高水平的致病性免疫球蛋白（IgG）抗体会引发许多的自身免疫性疾病（占自身免疫性疾病约75%），而FcRn在防止IgG抗体降解中起关键作用，因此巴托利单抗通过阻断FcRn与IgG相互结合，来加速体内IgG的清除，从而达到治愈目的。
基于“抗FcRn”的全新作用机制，巴托利单抗有望为众多致病性IgG介导的自身免疫性疾病带来治愈希望。公司从中谨慎挑选了重症肌无力（MG）、免疫性血小板减少症（ITP）、甲状腺相关性眼病（GO）以及视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等作为在大中华区首轮开发的对象。
1）作用机制：通过抑制FcRn，阻碍IgG抗体的循环以移除IgG抗体
对于新生儿来说，Fc受体（FcRn）是一种细胞受体，可结合IgG抗体并引导这些抗体经细胞转运，因此FcRn在防止IgG抗体降解上扮演关键角色，是降低致病性IgG抗体水平的重要靶点。
就成人而言，FcRn是防止IgG抗体及白蛋白降解的主要蛋白质。通常，IgG抗体会不断在循环过程中被移除，并于胞内体中内化。而FcRn的作用就是在胞内体的酸性条件下与IgG抗体结合，将其输送至细胞表面，细胞表面的中性pH条件会让IgG抗体重新释放并回到循环过程中。
公司核心产品巴托利单抗是为阻碍IgG抗体的循环而设。当巴托利单抗与FcRn结合时，会抑制FcRn与IgG抗体结合，随后巴托利单抗及FcRn的结合体会被输送至细胞表面，并且在细胞表面的中性pH环境下仍然与FcRn保持结合状态，从而阻止IgG抗体进一步返回循环过程中，之后未结合的IgG抗体会被溶酶体降解掉，最终达到移除IgG抗体的目的。
2）治疗优势
针对严重的自身免疫性疾病，现有的治疗方案主要是血浆置换和接受静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。血浆置换是从患者血浆中将血细胞分离后，移除抗体并重新输回体内；IVIg则是从静脉注射捐血者的抗体以干扰自身抗体并舒缓症状。与以上两种传统方法相比，巴托利单抗具有如下优势：
①皮下注射。根据临床数据，皮下注射2毫升（毫克）巴克利单抗就能够降低IgG达致治疗水平，该方式简单方便，可在家自行注射，极大提高了患者的依从性；
②简单的给药方案。公司正在开发巴托利单抗作为固定剂量的皮下注射用药方案，无需事先进行静脉诱导剂量或长时间的皮下输液，方便自行注射，减少频繁且昂贵的门诊服务，并避免与计算独立剂量相关的错误；
③免疫原性风险低。巴托利单抗作为全人源单克隆抗体，仅包含人类天然的氨基酸序列，免疫原性风险低。
④安全性出色。公司在巴托利单抗的晶体片段域引入设计的突变结构，从而降低药品引致抗体依赖型、补体依赖型细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。截至年12月，未有受试者出现严重全身过敏现象。此外，在大中华区已完成的I期和II期临床试验中，接受巴托利单抗注射的受试者未发现头痛情况（头痛是许多FcRn剂可能会引起的不良事件）。
3）使用巴托利单抗治疗重症肌无力（MG）
疾病描述重症肌无力是一种与肌无力及劳损相关的自身免疫性疾病。患者体内的自身抗体会对神经与肌肉细胞接头处的关键信号受体蛋白进行免疫攻击，进而抑制神经与肌肉之间的正常通信，导致肌无力。这种情况可能仅限于眼部肌肉，也有一定概率会影响至全身，包括呼吸肌肉。大多数重症肌无力患者体内乙酰胆碱受体（AChR）的抗体血清水平高，从而阻断了神经元和肌肉纤维之间的信号传递。
现有治疗方案目前，针对重症肌无力主要有四种治疗方法：i）使用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行治疗；ii）使用糖皮质激素及非类固醇免疫抑制剂进行免疫抑制治疗；iii）通过血浆置换疗法及IVIg进行免疫调节治疗；iv）通过切除胸腺进行手术治疗。
尽管存在以上治疗方案，但约10%的重症肌无力患者仍出现难治性，且高达80%的患者无法稳定地缓解病情。综上，现有疗法仅能在不同程度上改善重症肌无力的病状，无法保证患者能够稳定地缓解病情，因此对新疗法的需求十分旺盛，为巴托利单抗治疗重症肌无力提供了庞大的商业机会。巴托利单抗通过独特的作用机制将有效控制及减轻重症肌无力的严重程度以及改善患者的生活品质，满足大量未获满足的医疗需求。
疾病市场规模根据弗若斯特沙利文报告，预估中国重症肌无力药物市场的市场规模将于年达到.5百万美元，年至年的复合年增长率为28.1%，并于年进一步达到1,.5百万美元，年至年的复合年增长率为39.1%。
皮质类固醇、免疫抑制剂及IVIg等现有疗法会带来严重的副作用，或会对病人的生活品质产生不利影响甚至导致病情恶化。目前在国内并无经审批的重症肌无力生物疗法上市。截至年12月，除公司核心产品巴托利单抗外，国内只有一种正在进行临床开发的重症肌无力在研药物。
巴托利单抗临床效果
年9月，公司核心产品巴托利单抗针对全身型重症肌无力的临床试验已完成注册III期试验首名受试者的首次给药。早在年07月，公司就已公布巴托利单抗针对全身型重症肌无力II期研究数据的积极结果。
该II期临床试验共入组了30名随机接受巴托利单抗（10名受试者接受毫克，11名受试者接受毫克）或安慰剂（9名受试者）的中至重度全身型重症肌无力受试者，给药周期为每周一次，为期6周（双盲治疗期），之后每隔一周接受毫克，为期6周（开放标签治疗期）。其研究结果显示：
①治疗组中57%和76%的受试者表现出持续的临床改善（定义为连续6周，MG-ADL评分降低≥2分，或QMG评分降低≥3分），安慰剂组仅有33%和11%的受试者获得MG-ADL和QMG方面的改善；
②所有受试者均表现出显著的IgG水平下降（在第43天，毫克、毫克治疗组受试者的IgG水平较基线分别下降57%和74%）；
③安全且耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相当，大多数不良事件为轻度，且未发生严重不良事件及导致停药的不良事件。
综上，巴托利单抗作为国内首个获得临床研究证据的抗FcRn疗法，其II期临床数据显示其起效快，并为患者带来显著和持续的临床改善，以及良好的安全性和耐受性。其II期临床数据证明了该产品是有望填补当前重症肌无力患者治疗空白的潜在新疗法。
4）使用巴托利单抗治疗免疫性血小板减少症（ITP）
疾病描述免疫性血小板减少症是一种由自身免疫反应引起的出血性疾病，该疾病的患者体内形成自身抗体，自身抗体会攻击并破坏血小板。其中，原发性免疫性血小板减少症的成因未知；继发性免疫性血小板减少症与感染或自身免疫性疾病有关，有时会在输血或服用其他药物（如抗癌药物）后出现。血小板不足或血小板减少会导致组织出血、瘀青及受伤后血液凝固缓慢，更严重时会导致颅内出血造成生命危险。
现有治疗方案目前，针对免疫性血小板减少症的的治疗思路主要有：减少自身免疫活动以让血小板自行复原、使用特定生长因子直接刺激血小板生成。当病情较轻微时，患者会以糖皮质激素及免疫抑制剂进行治疗，但该疗法通常会带来严重的副作用（如骨质疏松、高血压、糖尿病及体重增加）；当病情较严重时，患者大多使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，例如罗米司亭、艾曲波帕），其可刺激血小板生成及分化，缺点是患者必须持续接受按血小板数量调定给药剂量的治疗。
疾病市场规模根据弗若斯特沙利文报告，预估中国免疫性血小板减少症的药物市场规模将于年达到1,.4百万美元，年至年的复合年增长率为18.5%，并于年进一步达到2,.2百万美元，年至年的复合年增长率为10.5%。
临床推进计划年12月，公司获国家药监局批准开展II/III期无缝临床研究，以评估每星期为原发性免疫性血小板减少症患者进行巴托利单抗皮下注射的功效及安全性。目前，已于年下半年完成了中国地区的II期临床试验，试验数据显示了药物具有良好的安全性和耐受性，并表现出显著的IgG降低及在ITP患者中血小板增加的可能性。
5）使用巴托利单抗治疗甲状腺相关性眼病（GO）
疾病描述甲状腺相关性眼病是因自身甲状腺发生病变而出现的眼球炎症失调，其主要影响眼周肌肉。通常，被临床诊断患上甲状腺相关性眼病时，许多患者已出现上眼睑挛缩、眼周红肿以及眼部凸起等病状。在部分病例中，控制眼睛的肌肉出现肿胀和僵硬，导致双眼大小不一或眼睑无法闭起。此外，约三分之一的GO患者会发展至中重度病征，包括剧痛、发炎、角膜溃疡及视神经病变。
现有治疗方案一般医生会建议中重度甲状腺相关性眼病且病情活跃的患者接受免疫抑制疗法，例如静脉注射高剂量的皮质类固醇，但该疗法不能有效减缓所有的病情，约三分之一接受治疗的病人会产生复发现象。此外，一旦初期炎症阶段结束，免疫抑制疗法就无法持续抑制病情发展，而因严重炎症引致的纤维化问题只能以外科手术解决（眼皮或眼部肌肉手术或眼球减压手术）。利妥昔单抗等可用于二线治疗，但在副作用、价格、可及性等方面存在局限性。因此，中重度甲状腺眼病患者的治疗仍有显著的未满足需求。
疾病市场规模根据弗若斯特沙利文报告，预估中国甲状腺相关性眼病的药物市场规模将于年达到14.8百万美元，年至年的复合年增长率为52.2%，并于年进一步达到.5百万美元，年至年的复合年增长率为76.8%。
临床推进计划年10月19日，公司公布产品巴托利单抗针对甲状腺眼病的II期临床试验已完成首名受试者的首次给药，该研究是一项II/III期无缝临床试验，旨在评估巴托利单抗治疗中国甲状腺眼病的疗效及安全性。
3.1.2、特那西普（HBM）——治疗干眼的潜在同类首创抗TNF-α疗法
特那西普（HBM）是一种经过分子工程改造的肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）受体-1片段，分子量仅为19kDa，被开发成滴眼液眼科局部用药，用于治疗中重度干眼。其具有眼部渗透性良好、TNF-α中和活性强、稳定性高、副作用小、使用舒适度高等特点。公司认为该产品具有成为针对干眼同类首创疗法的潜力。
1）疾病概述
干眼（DED）是眼科门诊患者最常见的疾病之一，它是一种影响泪液及眼表的慢性、发作性、多因素性疾病，可导致泪膜不稳定、炎症、不适、视力障碍及眼表损伤。通常，患有严重干眼及相关炎症系统性疾病的患者可能会出现并发症，如眼表角化、角膜结疤、甚至严重的视力丧失等。
尽管干眼的确切病因尚不完全清楚，但已有人体研究表明，眼表的正常细胞因子水平因T辅助（Th）细胞因子出现变化而导致眼表上皮病变。同时，干眼患者的泪液及结膜上皮已被检测出高含量的促炎性细胞因子（如TNF-α）。
根据公司招股说明书披露，目前中国有超过.4百万的成年人受到干眼影响，约占年中国成年人口数的16.8%。其中，年中重度干眼的患者人数约为77.1百万人，且预计患病人数将随着人口老龄化、环境污染恶化、自身免疫性疾病增多、佩戴隐形眼镜及使用电子屏幕时间延长等继续增长。根据弗若斯特沙利文预测，中国中重度干眼的患病人数将增加至年的85.7百万人，并将进一步增加至年的93.7百万人。
2）现有治疗方案
目前，干眼疗法主要围绕减少炎症和强化泪膜的各种成分展开。其中，症状轻微的患者主要以各种非处方滴眼剂（通常被称为“人工泪液”）进行治疗，人工泪液主要采用各种脂质及凝胶，其有助于更好地模拟健康的眼表；对于中重度干眼患者则以抗炎及免疫调节药物进行治疗，如类固醇、环孢素及利福舒特等。
遗憾的是，人工泪液只是对泪液分泌不足进行补充，不能治疗相关炎性干眼，且目前干眼可用的治疗方案均存在耐受性和依从性问题。此外，常规的干眼治疗方案需要耗时3~6个月后，才能看出该方法对患者是否奏效。
3）市场规模
鉴于治疗方案有限，就销售收入而言，中国中重度干眼药物市场于年至年维持稳定。根据弗若斯特沙利文报告，随着更多的与干眼相关的免疫调节创新药上市、患者意识提升以及诊断率、治愈率上升，预计中国中重度干眼药物市场将由年的3亿美元增加至年的16亿美元，复合年增长率为34.1%。
4）作用机制：抑制TNF以停止炎症
TNF-α（肿瘤坏死因子）是一种促炎性细胞因子，其在许多炎性疾病的发病机制中扮演关键角色。传统抗体是完整的IgG结构，其分子体积较大，难以有效地分布到靶组织中。而第二批TNF阻断生物制剂主要是抗体或拮抗受体的多肽片段（如特那西普），因此在治疗局部炎症性疾病时，与完整的IgG结构分子相比，体积更小、形态更稳定的片段分子具有更快、更深入渗透组织及靶向位点的优势。
特那西普是一种经过分子工程改造的肿瘤坏死因子受体1片段，其通过修饰TNF-α受体部位的TNF-α结合区域而产生。该片段可有效结合并阻断TNF-α，局部使用可达到抑制炎症的目的。
5）治疗优势
根据最新的临床前及临床数据显示，特那西普在治疗中重度干眼时，具有以下治疗优势：
药效反应迅速。于疗程开始后四星期内，接受特那西普治疗的患者的临床体症已得到明显改善（vs传统干眼治疗药品要在临床使用3~6个月后才能达到其主要终点）；
安全性卓越。在中国进行的临床II期试验中，接受特那西普治疗的患者相关不良事件发生率与安慰剂组相当；
组织渗透力卓越。特那西普专为局部使用而设计，其分子量较小（约19kDa），因此组织渗透力好，适合用于治疗干眼。
患者舒适度高。特那西普针对局部眼药输送进行优化，并在配方中加入不含防腐剂且舒适度高的溶液或溶剂，以作为眼药水制剂。目前，就眼表疾病的局部药物而言，患者舒适度是一项影响患者依从性以及能否获医生推荐的重要因素。
综上，根据临床II期试验结果，特那西普展示出持续而强大的治疗有效性，且耐受性良好，没有“严重治疗诱发不良事件”或“严重不良事件”。截至年1月，公司宣布在研产品特那西普在中国的III期注册临床试验进展顺利，已按计划完成首次期中分析（III期试验计划入组例受试者，截至年12月28日，该试验共例受试者完成关键疗效终点评估）。
3.2、肿瘤/肿瘤免疫
基于公司抗体平台内部开发的肿瘤管线主要针对免疫沙漠型、免疫排斥型及炎症型肿瘤，旨在克服现有单一或联合疗法的治疗局限性，其中核心项目为HBM以及其他基于HCAb的双特异性新型标靶药，如HBM。
3.2.1、HBM——基于HCAb平台的新一代抗CTLA-4抗体
HBM是公司自主开发的新型全人源抗CTLA-4重链抗体（HCAb），出自独有的HarbourMice平台。HBM显示出增强的ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）活性，对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性清除作用。其强效的抗肿瘤作用、差异化的药代动力学特征和持久的药效动力学效应展现出良好的产品特性，这种新颖和差异化的作用机制使其具有提高治疗效果并显著降低药物毒性副作用的潜力。
作为全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体，HBM在多项临床试验中显示了其良好的安全性和强大的疗效。目前，公司正在全力推进该产品治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、神经内分泌瘤/癌在内的晚期实体肿瘤的研究。
1）CTLA-4抑制剂概览
目前，肿瘤免疫疗法是应对癌症的有效治疗方法，其通过刺激患者自身的免疫系统，以产生或增强抗肿瘤免疫反应，从而控制或消灭癌细胞。肿瘤免疫疗法的主要类型包括：检查点抑制剂、治疗性癌症疫苗、细胞因子和细胞疗法，其中免疫检查点抑制剂主要指PD-1、PD-L1以及抗CTLA-4抗体。
抗CTLA-4抗体通过增强T细胞活性攻击肿瘤细胞，在癌症免疫治疗中极有开发价值。CTLA-4通路是向T细胞提供下调信号的关键免疫检查点通路，CTLA-4阻断剂通过抑制下调信号，从而促进肿瘤特异性T细胞的活化及增殖，并诱导抗肿瘤免疫反应。
目前推动CTLA-4抑制剂蓬勃发展的因素如下：
不断扩大的患者群体。全球癌症患者人数正快速增长中，并预计于年达到约21.0百万人。CTLA-4抑制剂能够以卓越的疗效及较小的副作用解决有关未能满足的临床需要。
适应症扩大。CTLA-4抑制剂的开发重心趋向集中于未覆盖的适应症，尤其是患者人数众多或发病率不断增加的适应症。如中国的肝细胞癌以及美国的食管癌和卵巢癌。此外，随著CTLA-4抑制剂的安全性提高，越来越多人将CTLA-4抑制剂用作维持疗法，以避免复发╱难治性癌症，将增加CTLA-4抑制剂的使用量。
联合策略。对比单药疗法，与其他免疫检查点抑制剂的联合疗法缓解率及耐受性可能更好，因此联合疗法的发展增强了CTLA-4抑制剂的市场潜力。截至年8月，PD-(L)1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联药疗法已获批应用于多种适应症（如黑素瘤、肾细胞癌、mCRC、肝细胞癌及非小细胞肺癌），并已显现出良好的疗效。
年10月，百时美施贵宝宣布全球首个CTLA-4抑制剂Yervoy（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，Yervoy用作单一疗法时，严重不良事件发生率较高，这不仅会导致治疗中断、中止，亦可能导致残疾及死亡；用作联合疗法时，由自身免疫性副作用引发的毒性更为明显。
综上，毒性等问题限制了Yervoy用于单药及联药疗法的功效，亦限制了第一代抗CTLA-4抗体的广泛应用。因此，新一代抗CTLA-4抗体以克服这些关键限制为目标，将满足庞大的尚未获满足的医疗需求。
2）HBM的作用机制及治疗优势
HBM通过2种机制刺激免疫系统：
抑制CTLA-4与共刺激分子B7相互作用引起的负信号；
通过增强ADCC效应清除瘤内免疫抑制调节性T细胞(Treg)。
尽管目前抗CTLA-4抗体的疗效已得到证实，但因其存在的安全性问题，故无论作为单一疗法还是联合疗法，扩大应用均存在障碍。基于多项临床数据，相较抗CTLA-4的其他竞品，HBM具有以下优势：
能够增强ADCC效应，通过这一策略消耗瘤内调节性T细胞，从而打破实体瘤抗癌免疫疗法的免疫抑制屏障；
可减少血清中药物的暴露量，因而具有良好的安全性；
具备联合治疗的巨大潜力，能与其他抗肿瘤或免疫调节抗体、疫苗及靶向疗法进行联合治疗。
3）HBM用于晚期实体瘤的单药治疗
年9月，公司公布自研产品HBM在澳大利亚针对晚期实体瘤患者进行的I期剂量爬坡临床试验取得积极结果，其临床数据已在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布。
期临床研究数据是新一代抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体（HCAb）在实体瘤中的首个临床证据。数据显示，HBM单药治疗的初步抗肿瘤疗效显著，并具有良好的安全性，所有I期试验中治疗相关不良事件（TRAEs）均可控、可逆。
I期研究设计
I期研究是一项在晚期实体瘤受试者中进行的开放标签、多中心研究，受试者接受HBM治疗剂量水平分别为0.3mg/kgQW（28天周期）、0.45mg/kgQ3W（21天周期）和0.6mg/kgQ3W（21天周期）。剂量爬坡阶段的主要临床终点为发生剂量限制性毒性的患者比例。
I期研究的4个澳大利亚实验中心共入组20名晚期实体瘤受试者，其中有13名（65%）患者先前曾接受过两种及两种以上的治疗方案，8名（40%）患者接受过PD-1治疗。
I期剂量爬坡研究的主要结果
①HBM疗法显示出良好的安全性。未发现与肺、肾、心脏或内分泌系统相关的毒性；
②推荐使用0.45mg/kgQ3W作为II期剂量进行剂量扩展；
③共有15名患者进行了治疗后肿瘤评估。已确认1名肝细胞癌患者发生部分缓解（PR），另1名前列腺癌患者的前列腺表面抗原PSA降低超过50%，9名患者病情稳定（SD），3名患者肿瘤缩小；
④对于病情得到部分缓解的肝细胞癌患者，在停止治疗后观察到临床获益延长。目标病灶的肿瘤减少达64.4%。
目前，已启动HBM用于晚期实体瘤单药治疗的Ib/II期剂量扩展实验，并完成患者入选。同时，公司已于年2月向美国临床肿瘤学会（ASCO）提交单药治疗I/II期临床试验数据。
4）HBM联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤
作为全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体，HBM在I期单药研究试验中显示了良好的安全性和强大的疗效。目前，公司正在全力推进该产品联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、神经内分泌瘤/癌在内的晚期实体肿瘤的多项临床试验。
3.2.2、HBM——基于HBICE平台的双特异性（B7H4×4-1BB）抗体
HBM由公司独创的免疫细胞衔接器HBICE平台开发，是一款同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的创新型双特异性抗体。
肿瘤抗原B7H4：B7H4抗原在多种恶性实体瘤中过度表达，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及子宫内膜癌；
T细胞共刺激分子4-1BB：4-1BB信号传导为多种类型的免疫细胞提供共刺激信号。然而由于严重的毒性及╱或低应答率，常规的抗4-1BB激动性抗体的临床应用一直受限。
目前，HBM是全球针对这两个靶点（B7H4×4-1BB）的唯一双特异性抗体，其高度依赖以肿瘤相关抗原为介导，与T细胞活化进行交叉链接，因此在T细胞共刺激及抑制肿瘤生长方面的功效显著，同时提高安全性（只有与B7H4结合时，才具有抗肿瘤活性）。
HBM独特的肿瘤表达特异性和免疫调控活性，有望在PD-L1阴性或对PD-1/PD-L1免疫治疗药物产生耐药性的患者中，产生更好的疗效。凭借其新型生物学作用机制及双抗设计，有望避免4-1BB可能引发的肝毒性风险。
截至年2月，机构审查委员会（IRB）批准HBM于澳大利亚开展针对实体瘤患者的I期临床试验申请。该研究将评估HBM在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和初步抗肿瘤活性。公司未来将大力推进该项临床研究，为患者治疗提供更新型、有效、安全的治疗方案，使更多肿瘤患者从创新疗法中获益。
4、盈利预测
4.1、关键假设及盈利预测
关键假设：
1）核心产品盈利预测
巴托利单抗（治疗重症肌无力）
①获批上市时间：公司核心产品巴托利单抗（治疗重症肌无力）于年1月获得国家药物评审中心授予的突破性治疗药物资格，并于年9月完成III期临床试验的首例患者给药，进展较快。据此，我们预计该药将于年上市；
②重症肌无力患者人数：根据公司招股说明书披露，在年至年，国内重症肌无力的患者人数由15.71万人增加至16.56万人，该患病人数预计将在年达到17.59万人，年达到18.57万人；
③重症肌无力患者诊疗率：重症肌无力是一种与肌肉无力及劳损相关的自身免疫性疾病，其病情的严重程度存在较大的个体差异。部分病情较轻微的重症肌无力患者只是单纯的累及眼外肌；病情稍严重的可能累及全身骨骼肌；个别起病较急的重症肌无力患者会迅速出现累及延髓和呼吸肌的病症，导致患者呼吸功能衰竭、危及生命。考虑到病情个体差异化较大，我们保守预计其诊疗率为40%；
④巴托利单抗定价：参考同为单克隆抗体，来自罗氏的利妥昔单抗注射液（美罗华）刚上市时16,元的价格，结合产品巴托利单抗的用药疗程（给药周期为每周一次，持续6周，之后每隔一周一次，再持续6周）以及中国目前并无经审批的重症肌无力生物疗法，我们预计巴托利单抗上市首年人均年治疗费用为15万元，并将在年下降至9万元；
⑤产品渗透率：考虑到目前公司尚无商业化药品，其学术推广及商务拓展能力需要时间积累、验证，并且年作为产品巴托利单抗商业化元年，其全年的销售时间不足12个月，因此我们认为上市首年的产品渗透率将为0.45%。
鉴于产品巴托利单抗具有如下竞争优势：i）预计为国内首款经审批的重症肌无力生物疗法，其上市后将会进一步打开原本体量较小的重症肌无力治疗市场；ii）优异的治疗效果，临床阶段所有受试者均表现出显著的IgG水平下降；iii）不同于其他治疗方法需要随时调整用药方案，产品将以固定剂量皮下注射，方便患者自行注射，减少频繁且昂贵的门诊服务，并避免与计算独立剂量相关的错误，极大提高患者的顺应性；iv）产品安全性十分出色，临床阶段不良反应发生率与安慰剂相当。基于以上四点，我们预计年产品的渗透率将达到6.25%。
巴托利单抗（治疗甲状腺相关性眼病）
①获批上市时间：公司核心产品巴托利单抗用于治疗甲状腺相关性眼病，已于年10月完成II期临床试验中首名受试者的首次给药，该研究是一项II/III期无缝临床试验，因此预计临床进展较快。在假设产品巴托利单抗已于年获批上市的前提条件下，我们认为该药用于治疗甲状腺相关性眼病的新药申请将得到加速，并于年通过；
②甲状腺相关性眼病患者人数：根据公司招股说明书披露，年至年中国甲状腺相关性眼病的成人发病人数由10.79万人增加至11.73万人。随著国内人口老龄化加剧，患者预计将于年达到12.79万人，年达到13.94万人；
③甲状腺相关性眼病诊疗率：甲状腺相关性眼病的典型特征是眼球突出、眼睑缩回，复视或斜视，常伴有眼眶疼痛、眼睑肿胀或结膜炎症。该病会对患者的生活质量造成重大影响，患者难以进行日常生活中的重要活动，尤其影响阅读和开车。对于长期需用电脑办公的人来说，电离辐射会加重病情，因此患者必须要减少使用电子产品。此外，由于甲状腺相关性眼病难以彻底治愈，长期患此病者，焦虑和抑郁的发生率明显增加，主要归因于眼球外突导致脸部外观改变。基于此，我们预计其诊疗率约为40%；
④产品渗透率：考虑到年作为巴托利单抗用于治疗甲状腺相关性眼病的商业化首年，其销售时间不足12个月，因此我们保守估计产品上市首年的渗透率约为0.5%。
目前，皮质类固醇及免疫抑制剂等传统疗法在中国尚未就甲状腺相关性眼病适应症获得批准，并且其带有严重的副作用，会对病人的生活质量产生不利影响。此外，中国暂无经审批或其他正在进行临床开发的相关生物疗法及在研药物。因此，用于治疗甲状腺相关性眼病的药物治疗空间十分广阔。产品巴托利单抗获批上市后将会满足这一庞大的治疗需求，同时其不仅能治疗中重度且病情活跃的患者，对传统疗法耐药的患者亦能发挥作用。因此，我们认为产品上市后，随商业化时间的延长，其渗透率将逐步增加，并于年提升至5.5%。
特那西普（治疗中重度干眼）
①获批上市时间：公司核心产品特那西普已于年3月完成中国地区的III期临床试验首例患者给药，并于年年底实现过半的病人招募。据此，我们预计该药将于年上市；
②中重度干眼患者人数：根据公司招股说明书披露，年中国中重度干眼患者为77.1百万人，且随着人口老龄化、环境污染恶化、自身免疫性疾病增多、佩戴隐形眼镜及使用电子屏幕时间延长等因素，患病人数将继续增长。预计国内中重度干眼患者人数将于年增加至85.7百万人，年进一步增至93.7百万人；
③中重度干眼患者诊疗率：中重度干眼对患者的健康及日常生活会产生不良影响，在发病期间会出现眼睛疼痛和局部刺痒等症状，还可能会引起眼球肿痛和灼烧感。此外，该病会严重影响患者的视力健康，患者会感觉自己的眼睑部位变得沉重，同时会引起烦躁不安和注意力不集中等现象。随着病情发展,视力也会明显下降，甚至引发失明。鉴于以上症状会明显降低患者的生活质量，我们预计其诊疗率为10%；
④特那西普定价：目前，中国仅有环孢素滴眼液（商品名：兹润）一款用于治疗中重度干眼的抗炎药物获批上市，其人均年治疗费用约为5,元（规格：0.4ml*30支；用法用量：滴眼，1次1滴，一日2次，需间隔12小时；单价：约元）。鉴于环孢素滴眼液具有眼灼烧、结膜充血、眼痛异物感以及瘙痒刺痛等不良反应，特那西普无论从疗效还是患者舒适度上都具有明显的优势，因此我们预计特那西普上市首年人均年治疗费用为1.5万元，并将在年下降至3,元；
⑤产品渗透率：目前，国内仅有1款获批上市的抗炎药物用于治疗中重度干眼，2款候选药物正处于临床开发的后期阶段，竞争格局良好。
鉴于产品特那西普具有如下竞争优势：i）药效反应迅速，于疗程开始后四星期内，患者的临床体症已得到明显改善（vs传统药品需要3~6个月）；ii）安全性卓越，相关不良事件发生率与安慰剂相当；iii）组织渗透力卓越，分子量较小；iv）患者舒适度高，特那西普针对局部眼药输送进行优化，并在配方中加入不含防腐剂且舒适度高的溶液或溶剂，以作为眼药水制剂。再结合公司商业化经验有限以及产品较传统治疗药物价格较高，无明显经济优势，因此我们认为产品上市首年的渗透率约为0.04%，并于年提升至0.8%。
2）毛利率预测
巴托利单抗：参考国内上市同为单克隆抗体的信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒，信达生物），其年毛利率约为88%，我们保守估计产品巴托利单抗的毛利率为85%；
特那西普：参考国内上市同为TNF-α抑制剂的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（商品名：益赛普，三生国建），其年毛利率约为78%。结合益赛普已在国内上市16年并于年10月宣布过主动大幅度降价，导致其毛利降低，因此合理估计产品特那西普的毛利率为80%。
综合以上假设，我们预计公司~年主营产品销售收入分别为0.97/2.17亿元；毛利分别为0.80/1.82亿元。
3）研发开支预测：公司年研发开支为1.07亿美元，同比增长94%。目前公司多项产品已取得了重大进展，其中2项试验进入了关键性临床3期（巴托利单抗用于治疗重症肌无力、特那西普用于治疗中重度干眼）。由于临床3期试验所耗的研发开支较临床1期、2期大很多，因此随这两款产品获批上市后，预计在3期临床投入的研发开支会大幅度下降。此外，目前公司已有7项在研药品IND获批，共10项临床试验正积极推进中，因此总体而言，我们预计~年研发开支还将进一步扩大，但增速较缓，分别为1.18/1.33/1.46亿美元（+10%/+13%/+10%）。
4）行政开支预测：公司年行政开支为0.40亿美元，同比降低13%，其主要由雇员开支、专业开支及上市开支构成。我们认为未来将不再产生上市开支，且员工数量趋于稳定，雇员开支及专业开支增速放缓，据此预计~年行政开支分别为0.42/0.44/0.47亿美元（+4%/+6%/+6%）。
5）销售开支预测：在我们预计年是公司商业化元年的条件下，参考同类可比公司信达生物在商业化其核心产品信迪利单抗注射液时，首年的销售开支为1.36亿元。结合产品巴托利单抗、特那西普对应的疾病市场空间较小（据弗若斯特沙利文预计，年中国重症肌无力的药物市场规模为0.84亿美元、年中国中重度干眼的药物市场规模为2亿美元），我们预计~年公司销售开支分别为0.13/0.14亿美元（+10%）。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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